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  • 国内初の多剤耐性遺伝子!。今年はウイルス当たり年?

くたびれナースマンです

多剤耐性に関してのニュースが

国内初の耐性遺伝子=11人死亡、大阪の病院で―感染研
 多剤耐性緑膿菌による院内感染で昨年11人の患者が死亡した大阪府高槻市内の病院で、複数の抗生物質が効かない耐性遺伝子「GES―5」が国内で初めて検出されたことが、15日までに公表された国立感染症研究所のリポートで明らかになった。
 他の多剤耐性遺伝子は国内でも複数確認されているが、GES―5は海外でしか見つかっていなかった。
 リポートによると、GES―5は同病院の複数の患者から検出された。同病院では昨年、多剤耐性緑膿菌による院内感染が発生し、11人が死亡した。 

今年は一体どうなっているのか、エボラ・デング熱、そして国内初の多剤耐性。
何かが起こる?天変地異に前触れ?
冗談はさておき、GES―5を勉強する前に、「多剤耐性」について

薬剤耐性

薬剤耐性(やくざいたいせい、あるいは単に耐性、drug resistance)とは、生物が、自分に対して何らかの作用を持った薬剤に対して抵抗性を持ち、これらの薬剤が効かない、あるいは効きにくくなる現象のこと。薬剤抵抗性、薬物耐性とも呼ばれる。
医学、薬理学、微生物学の分野では、特に細菌やウイルスなどの病原性微生物やがん細胞などが、それらの病原体による疾患を治療する抗生物質や抗癌剤など(化学療法剤)の薬剤に対して抵抗力を持ち、これらの薬剤が効かない、あるいは効きにくくなることを指し、この場合「薬剤耐性」という語が用いられることがもっとも多い

薬剤感受性と薬剤耐性

細菌やウイルスなどの病原性微生物によって引き起こされる感染症や、がん細胞の増殖によっておきる悪性腫瘍の治療法の一つとして、これらの病原体を殺したり、あるいはその増殖を抑制する化学物質を治療薬として投与する化学療法がある。化学療法に用いられる薬剤(化学療法剤)には抗細菌薬(抗生物質のほとんどがこれに当たる)、抗ウイルス薬、抗真菌薬、抗原虫薬、抗癌剤などが含まれ、それぞれに多くの種類が開発、実用化されている。患者に投与して治療を行うためのものであるため、ヒトに対する毒性は低いが病原体には特異的に作用するという、選択毒性があることが化学療法剤には要求される。このため、細菌やウイルスだけが持ち、ヒトには存在しない特定の酵素を阻害したり、細菌やがん細胞だけが細胞内に取り込み、正常なヒトの細胞は取り込まないなどの特徴を持ったものが、化学療法剤として用いられている。
これらの薬剤は、例えば抗細菌薬であればすべての細菌に有効、というわけではなく、薬剤の種類と対象となる微生物(またはがん細胞)の組み合わせによって、有効な場合とそうでない場合がある。ある微生物に対してある薬剤が有効な場合、その微生物はその薬剤に対して感受性(susceptibility) であると呼ぶ。これに対し、ある微生物に対してある薬剤が無効な場合には、(1) もともとその薬剤が無効である、(2) もともとは有効であったがある時点から無効になった、という二つのケースが存在する。この両者の場合を、広義には耐性または抵抗性であると呼ぶが、通常は(2)のケースに当たる狭義のものを薬剤耐性(drug resistance)または獲得耐性(acquired resistance)と呼び、前者は不感受性(insusceptibility)または自然耐性(natural resistance)と呼んで区別することが多い。例えば、元からペニシリンが効かない結核菌は「ペニシリン不感受性」、もともとはペニシリンが有効であったブドウ球菌のうち、ペニシリンが有効なものを「ペニシリン感受性」、ペニシリンが効かなくなったものを「ペニシリン耐性」と呼び、このうち、最後のペニシリン耐性ブドウ球菌が、一般には「薬剤耐性」と表現されることが多い。
薬剤耐性を獲得した微生物は、細菌の場合は薬剤耐性菌、ウイルスは薬剤耐性ウイルス、がん細胞は薬剤耐性がん細胞などのように総称される。また個々のものについては、上記した例のように、対象となる薬剤と微生物との組み合わせによって、ペニシリン耐性ブドウ球菌などと表記される。また、複数の薬剤に対する耐性を併せ持つことを多剤耐性(multi drug resistance)と呼び、医学分野では治療の難しさから特に重要視することが多い。また、ある薬剤に対する耐性が、それと類似の薬剤に対する耐性として働く場合を、交差耐性と呼ぶ。

薬剤感受性試験
ある微生物がある薬剤に対して感受性か耐性かを判断するには、薬剤感受性試験と呼ばれる微生物学的検査が用いられる。
細菌や真菌など培養可能な微生物については、検査する薬剤を一定の濃度になるよう加えた培地でその微生物が生育可能かどうかの検査(生育阻止試験)が行われる。それぞれ完全に生育阻止または殺菌が可能であった最低の濃度を、最小発育阻止濃度(minimal inhibitory concentration, MIC)として、その微生物に対する薬剤の効果の指標とする。MICが小さいほど、薬剤の効果が高い、あるいはその微生物の感受性が高いことを表し、指標値よりもMICが大きければ、微生物のその薬剤に対する感受性が低い、すなわち薬剤耐性であることになる。
この他の病原体については、ウイルスでは薬剤を処理したときの培養細胞や実験動物に対する感染価の変化から耐性かどうかを実験室的に検査することが可能である。またヒトがん細胞については分離したがん細胞を用いて実験室的に検査することも可能であるが、実際に薬剤を投与した場合の治療の経過から薬剤耐性かどうかを臨床的に判断する場合も多い。これらの薬剤の効力については、通常、IC50(50%抑制濃度)やEC50(50%有効濃度)、ED50(50%有効投与量)などで表される。

薬剤耐性のメカニズム
薬剤耐性の病原体が、どのような生化学的メカニズムで、化学療法剤による排除から逃れるかについて、以下のように大別できる。

薬剤の分解や修飾機構の獲得
化学療法剤として用いられる薬剤を分解したり化学的に修飾する酵素を作り出し、それによって薬剤を不活性化することでその作用から逃れる。細菌やがん細胞の薬剤耐性機構として見られ、特に細菌による耐性獲得ではもっとも普遍的に見られる方法である。例えば、一般的なペニシリン耐性黄色ブドウ球菌(MRSAを除くもの)など、ペニシリナーゼやβラクタマーゼを産生してペニシリンを分解することで薬剤耐性を示す。

薬剤作用点の変異
化学療法剤の標的になる病原体側の分子を変異させ、その薬剤が効かないものにすることで薬剤の作用から逃れる。微生物やがん細胞などに全般に見られる方法であり、ウイルスの薬剤耐性はほとんどこの機構によるものである。他に代表的なものとしてMRSA(メチシリン耐性黄色ブドウ球菌)がある。

薬剤の細胞外への排出
薬剤をエネルギー依存的に細胞外に排出することで、細胞内の薬物濃度を下げる。細菌やがん細胞など、細胞からなる病原体の耐性機構に見られる。代表的なものとして、グラム陰性細菌のRND型多剤排出ポンプ(例えば、大腸菌のAcrAB-TolC)やがん細胞の多剤排出ABCトランスポーター(ATP依存輸送タンパク質、P糖タンパク質)があげられる。また緑膿菌の自然耐性の高さもMexAB-OprMやMexXY-OprMのようなRND型多剤排出ポンプによって説明できる。

その他の機構
上記に当てはまらない例としては、葉酸の合成酵素を阻害して抗菌性を示すサルファ剤に対して、葉酸前駆体を過剰産生することで耐性になる例などが知られている。結核菌に代表される抗酸菌はミコール酸と呼ばれる特有の脂質に富んだ細胞壁を持つため消毒薬や乾燥に対して高い抵抗性を有す。また、都市河川において薬剤耐性を獲得した細菌の存在が東京工科大学応用生物学部の浦瀬太郎教授らによって発見されており、自然環境下での耐性菌による感染症発生の可能性が指摘されている。

薬剤耐性の獲得
薬剤耐性は、もともとある薬剤に対して感受性であった微生物が、何らかの方法によって、その薬剤に対して上述のメカニズムを獲得することで得られる性状であり、いちど獲得された耐性は、遺伝によってその子孫にも伝えられる遺伝的形質である。この形質は薬剤耐性遺伝子によって担われている。薬剤耐性遺伝子は、その薬剤による作用から逃れるための機能を備えたタンパク質の情報をコードしており、感受性の病原体がこの遺伝子を何らかの方法で獲得することで、薬剤耐性は獲得される。
新しい化学療法剤が開発され、医薬品として使用されるようになると、間もなくその薬剤に対する耐性を獲得した病原体が現れる。通常は、一年以内には既に耐性微生物が検出されるようになることが多い。特に同じ種類の薬剤を大量、あるいは長期間にわたって使用すると、環境や患者から分離検出される頻度が高くなる。特に、抗生物質の開発以降は、抗生物質が無効なウイルスや耐性菌などによる疾患に対しても安易な投薬が行われた結果、薬剤耐性菌の蔓延をまねいたと言われている。ただし、耐性遺伝子の獲得自体は常にほぼ一定の確率で起こっている現象であり、その薬剤が存在するかしないかには依存しない。薬剤の存在下で耐性微生物が高頻度で出現するのは、薬剤感受性の微生物と比べて薬剤耐性のものは有利に増殖できるため、薬剤が一種の選択圧として作用した結果、耐性の微生物だけが繁栄するためであると考えられている。この現象は菌交代現象と呼ばれる。
耐性獲得の遺伝的メカニズム
耐性の獲得には、その病原体が新たに独自の耐性機構を作り出す場合と、他の薬剤耐性病原体が持つ機構が何らかのかたちで伝達され、それを新たに取り込む場合とがある。

新規の耐性獲得
ある薬剤に感受性の微生物が増殖していく過程で、薬剤耐性の微生物が新たに生まれることがある。細菌やウイルス、がん細胞などすべての病原体で起こりうる現象であり、これらの染色体上の遺伝子が突然変異することで起きる。

耐性の伝達
微生物によっては、外来の遺伝子を取り込んだり、同種の微生物同士で遺伝子をやり取りする仕組みを持っており、この仕組みを介して、ある微生物が獲得した耐性が、別の微生物に伝達されて新たな耐性微生物が生じる場合がある。このような仕組みは特に細菌でよく研究されている(後述)。また細菌以外にも、インフルエンザウイルスのように、分節した遺伝子を持つウイルスなども、比較的高頻度にウイルス同士で遺伝情報のやりとりが行われることが知られている。

細菌の耐性遺伝子の獲得
細菌においては、ある細菌が獲得した薬剤耐性が同種または異種の細菌に伝達されることが頻繁に見られる。耐性を獲得した非病原性細菌から、病原性細菌への伝達が起きると、化学療法による治療が困難になるため医学上の大きな問題になる。
細菌には外来性の遺伝子を取り込む仕組みが存在し、これによって同種または異種の細菌同士で遺伝子の一部のやりとりが行われている。細菌の毒素などの病原因子をコードした遺伝子がやりとりされるほか、薬剤耐性遺伝子もこの機構によって伝達されることが知られており、その細菌の突然変異によって耐性を獲得する以外に、このような外来性の耐性遺伝子を取り込むことで耐性を獲得する場合が多い。
取り込まれた耐性遺伝子は、細菌の遺伝子(染色体)そのものに組み込まれる場合と、プラスミドとして染色体とは別に細菌の細胞質に存在する場合があるが、大部分はプラスミドに存在することが多い。このようなプラスミドを耐性プラスミドまたはRプラスミド(Rはresistantの頭文字から)と呼ぶ。耐性プラスミドを持つ細菌には、性線毛とよばれる細胞表面の繊維状器官によって他の細菌にプラスミドを伝達する、接合伝達を行うものがあり、グラム陰性菌やVRE(バンコマイシン耐性腸球菌)などがこれに分類される。一方、接合伝達を行わない細菌でも、形質転換や、ファージによる形質導入によって耐性遺伝子の伝達が起こりうる。

医学上の課題
感染症あるいはがんの治療において、化学療法はその原因となる病原体そのものを排除する根治的な治療法として、重要な方法である。ところが、ある薬剤に対して病原体が耐性を獲得すると、その薬剤による治療はほとんど不可能になり、他の代替薬を用いなければならない。さらに病原体の自然耐性の有無や、多剤耐性の獲得などによって代替できる薬剤が存在しない場合、化学療法による治療が不可能になるため、治療効果が大きく劣る別の治療法を検討するか、患者の免疫機構などによって自然回復するのを待つしかできない。従って、重症化や、場合によっては死亡につながる危険性が高くなる。このことから薬剤耐性は、医学上大きな課題になっている。
また薬剤耐性病原体による疾患の特徴として、しばしば日和見感染や院内感染との関連が挙げられる。これらの薬剤耐性病原体の多くは、それ自体のビルレンス(毒性)が強くないものが多く、健常者に感染しても疾患の原因になることは少ない。しかしながら、加齢や、他の疾患(AIDSなど)、ストレスなどによって免疫機能が低下した状態にあるヒト(易感染宿主)では、弱毒性の病原体によっても感染症(日和見感染症)を発症する場合がある。この場合、宿主の免疫機構が低下していることに加えて、病原体が薬剤耐性を獲得していると、治療が極めて困難になり、通常の健常者では考えられないような弱毒性病原体による感染が生命を脅かしかねない。病院などの医療機関では、易感染宿主となる病人が多いのに加えて、さまざまな種類の化学療法薬が普段から使用される機会が多いため、病原体が薬剤耐性を獲得する機会が多く、これらの病原体による院内感染が発生しやすい状況にある。

耐性獲得に対する対策
新しい薬剤耐性を獲得した病原体の蔓延を防ぐためには、(1)耐性病原体に有効な新薬を開発しつづけること、(2)耐性獲得を起こさない計画的な化学療法の実施、(3)耐性病原体の発生状況の監視と把握(感染症の場合)、が主な対策となる。このうち(1)の新薬の開発は実際の治療を行う上でも重要である。しかし開発された新薬に対する耐性病原体もすぐに現れることが多く、薬剤耐性に対する根本的な解決には結びつかないことが多い。このため、対策上では、(2)計画的化学療法の実施と、(3)発生状況の監視が、特に重要である。

多剤耐性緑膿菌(MDRP)はよく耳にするフレーズですが、一度発生すると大変なことに。
特に接触感染なので、病院自体の感染対策が問われることになります。

市中MRSA・水周りには緑膿菌と言われるように病院の中だけではなく、どこにでも存在していると言われています。
ただ病院では日和見感染、感染後重症化があるので大きな問題になりますね。
この薬剤耐性に関しては、永遠のいたちごっことも言われていますね。
ナースマンでした。


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